Taurolidine抗肿瘤应用的研究进展

来源：知网

江涛¹，于少卿¹,薛学温²

(1.中国海洋大学医药学院,教育部海洋药物重点实验室，山东青岛266003；2.青岛大学医学院附属医院，山东，青岛266003)

摘要：滔罗定(Taurolidine)是1种广谱抗菌药，临床上可用于多种感染疾病的治疗。近年来大量研究表明Taurolidine具有良好的抗肿瘤活性。Taurolidine的抗肿瘤机制尚未完全明确，已有的研究证明其通过促进细胞凋亡、抑制血管生成、减少肿瘤黏附、下调促炎细胞因于释放水平和刺激外科手术后抗肿瘤免疫调节等多种途径发挥抗肿瘤作用。本文综述Taurolidine在抗肿瘤方面的研究进展。

关键词:Taurolidine;抗肿瘤；综述

中图分类号:R979.9   文献标识码：A 文章编号：1003-6482(2011)02-0115-05

引言

Taurolidine是1970年代由瑞士盖斯特 (Geistlich)公司开发的1种牛磺酸类广谱抗菌药,其对许多常见致病菌，如绿脓杆菌、大 肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌，以及一些抗生素耐药菌，如金黄色葡萄球菌等引起的疾病 都有很好的疗效[1].目前临床上Tauroli­dine 主要用于治疗腹膜炎、内毒性休克、手术后感染和外科并发症等，也有研究报道将其应用于防治畜禽细菌感染[2-4]。近年来的研究发现，Taruolidine还具有很好的抗肿瘤作用。Taurolidine可以通过促进细胞凋亡、抑制血管生成、减少肿瘤黏附、下调促炎细胞因子释放水平和刺激外科手术后抗肿瘤免疫调 节等多种途径发挥抗肿瘤作用 [5] 。本文将综述Taurolidine在抗肿瘤方面的研究进展。

1 Taurolidine 的结构

Taurolidine是L种分子量为284,由2个经亚甲基相连taurine环组成的小分子牛磺酸衍生物(见图1）.

图1 Taurolidine的结构
Fig. 1 Taurolidine structure

2 Taurolidine的抗肿瘤作用

近年来的研究表明，炎症与肿瘤关系密切，慢性炎症与1/4以上癌症发生相关。持续的炎性微环境可以提供大量改变细胞正常 内环境稳定的活性氧簇、活性氮簇、细胞因子、趋化因子和生长因子等炎性介质，其引发的级联反应能够诱导细胞增殖，趋化炎性细胞进一步聚集，导致氧化损伤,这些基因突变的增殖细胞在炎性微环境中继续失控性增殖，修复程序混乱，最终癌变[6]。Taurolidine 具有抑制多种炎症因子的活性，这种抗炎作用提示其可以应用于抗肿瘤领域。

2. 1 Taurolidine抗肿瘤的药理学研究

1997 年,Jacobi 等在研究 Taurolidine 对结肠腺癌的影响中发现，在体外实验中，Taurolidine可以显著抑制肿瘤细胞生长，效果明显好于肝素；而在体内实验中发现其对植入小鼠腹膜内的肿瘤有很强的抑制作用。 随后，Jacobi等在对人结肠腺癌和胆囊癌细胞的实验中也发现了类似现象[7-8]。2000 年，McCourt等在对小鼠的体内和体外实验中发现，Taurolidine可以抑制结肠转移肿瘤细胞株的生长，并指出其有可能用于治疗腹膜转移瘤[9]。2004年，Calabresi等的研究结果表明，在体外和小鼠体内模型中。Taurolidine可以抑制人恶性间皮瘤细胞生长并使小鼠体内肿瘤明显变小[10]。2007年，刘士新在Taurolidine对小鼠黑色素瘤(B16-4A5)细胞的放射敏感性实验中发现，Taurolidine对小鼠黑色素瘤细胞具有放射增敏作用，并且联合治疗可避免DNA发生亚致死性损伤修复[11]。对大部分实体瘤患者来说，外科手术 是延长生命的最佳方法，但是由于外科手术导致的免疫抑制作用，残留的癌细胞会从原 发位置转移或者激增[12]。Bouchier-Hayes 等的研究结果显示，对小鼠进行开腹手术或者腹腔镜检查，都会显著增加小鼠的原发肿瘤生长。在手术后对小鼠使用Taurolidine，因手术而减少的自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞的细胞毒性被恢复，原发型和转移性肿瘤的生长被有效抑制，继而提高了存活率[13]。这或许说明Taurolidine可以用于肿瘤外科手术的后续治疗，并且与传统肿瘤治疗化学药相比，Taurolidine不会影响白细胞的生成[14]。

迄今为止，已有的研究表明Taurolidine可以诱导包括前列腺癌、直肠癌、食道癌、胰腺癌、胆囊癌、肺癌、神经胶细胞瘤、纤维素瘤 和黑素瘤等多种动物和人体肿瘤细胞凋亡[5]。

2. 2 Taurolidine抗肿瘤的临床研究

目前,在抗肿瘤临床应用研究方面，有关Taurolidine的文献报道较少。2004年，Stendel等首次将Taurolidine用于肿瘤临床治疗。他们将Taurolidine静脉注射入2名患有恶性胶质瘤的男性患者，结果显示2名患者都有一个短期和明显的生存质量的提高和局部肿瘤病情稳定，并且在每天静脉注射20g剂量Taurolidine的情况下没有发现毒副作用[15]。2006年，Redmond等报道了对 11名恶性黑素瘤患者同时使用白细胞介素-2(IL-2)和 Taurolidine，发现 Taurolidine 可以使患者耐受更大剂量的IL-2，并且使用Tau­rolidine 不会降低IL-2的疗效。同时发现， 在这些患者中没有出现由于使用1L-2而常见的[16]。同年，Braumann等报道了对一名胃癌再复发男性患者使用Taurolidine的病例。这名患者因为胃癌而接受了胃局部和肝脏局部切除手术，术后24个月被诊断为局部复发并进行了二次手术，然后使用射频消融治疗肝转移的同时静脉注射Taurolidine，患者很好的耐受了治疗过程并且没有观察到明显的毒副作用。CT扫描显示患者病情稳定，肿瘤没有生长和转移。患者后来死于肾切除手术后2d时发生的心肌梗死，随后的检查显示在肝脏中没有转移瘤。说明Tauroli-dine可以很好的抑制肝转移瘤的生长[17]。

3 Taurolidine的抗肿瘤机制

3.1诱导细胞凋亡

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶是(Caspase)是一类半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶族，该家族是执行细胞凋亡的主要酶类。在细胞固有的细胞凋亡线粒体途径中，Taurolidine 可以通过使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的激活因子细胞色素C的释放量增加[18]，降低Bcl- 2，Mcl-1和生存素这些抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的蛋白含量，诱导细胞凋亡。此外， Taurolidine还可以增加促凋亡蛋白Bax的含量[19]。Stendel等的研究表明，Tauroli­dine 也可以通过Fas-Fas配体介导的途径诱导细胞凋亡[20]。Taurolidine的加入可以使FasL的表达增加，继而使下游的凋亡蛋白酶前体-8增加，诱导细胞凋亡。

其他研究发现，Taurolidine还可以通过不依赖于细胞凋亡蛋白酶的途径诱导细胞凋亡。例如，Taurolidine可以通过激活肿瘤抑制蛋白P53加速肿瘤细胞的凋亡[21]。由此看来，Taurolidine诱导细胞凋亡具有多种途径协同作用的特点。

3.2抑制肿瘤血管生成

组织中血管的生成为肿瘤细胞的生成和迁移奠定了重要的基础条件。目前的研究表明血管内皮生长因子(VEGF)能特异地促进内皮细胞分裂、增殖及迁移，在肿瘤新生血管生成过程中起着至关重要的作用。Braumann等在对多形性成胶质细胞瘤的研究中发现，Taurolidine可以抑制包括肿瘤血管内皮生长因子在内的血管生成蛋白的合成[22]。 2008年，Mohler等的体外实验结果表明，Taurolidine可以抑制人皮肤、骨髓和胎盘的内皮微血管细胞生长。在70μm/mL浓度下Taurolidine对人脐静脉内皮细胞的抑制率为92%，而对人皮肤微血管内皮细胞(HMEC-1)和人骨髓来源内皮细胞的抑制率分别为81%和51%。在体外的血管内皮生长因子诱导的血管内皮生长实验中发现，Taurolidine在1. 25 μm /mL浓度下抑制率为 50% ，在70 μm /mL浓度下其抑制率达到100%,说明Taurolidine对VEGF诱导的血管生成有很强的抑制作用[23]。

Taurolidine的抗肿瘤机制尚未完全阐明，也有报道其可以通过抑制肿瘤黏附，降低体内促炎细胞因子和内毒素水平，在外科手术后刺激免疫系统等途径达到抗肿瘤的作用[13,24,25]

4展望

Taurolidine作为1种广谱抗菌药从开发上市到现在已经有30余年的历史，近年来的研究表明其在体内体外实验中均有很好的抗肿瘤功效。Taurolidine可以通过促进细胞凋亡、抑制血管生成、减少肿瘤黏附、下调促炎细胞因子释放和刺激外科手术后抗肿瘤 免疫调节等多种途径诱导肿瘤细胞凋亡，但是其抗肿瘤机制尚未完全阐明，临床实验很少，已有研究所针对的肿瘤种类不多，这些问题都有待于更深一步的研究和探讨。

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RESEARCH PROGRESS ON ANTICANCER
EFFECT OF TAUROLIDINE

JIANG Tao¹ , YU Shaoqing¹ , and XUE Xuewen²

(Key Laboratory of Marine Drugs» Ministry of Education, School of Medicine
and Pharmacy, Ocean University of China, Qingdao 266003, China)

Abstract: Taurolidine is a broad-spectrum antibiotic and has been used to treat infectious dis­eases in clinics. In recent years, it is reported that Taurolidine has the anticancer activities. Although the mechanism has not completely known, the present research results show that Taurolidine’s anti-tumor effects may be achieved by enhancing apoptosis» inhibiting angio­genesis and tumor adherence, down-regulating pro-inflammatory cytokine levels, and stimu­lating the immune system in response to surgically.

Key words: Taurolidine； anti-tumor activity； review

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来源：海洋湖沼通报 Transactions of Oceanology and Limnology

说明：牛磺罗定
英文名：Taurolidine / Taurolin / Tauroline
其他翻译名：滔罗定 / 滔罗啶 / 滔罗林 / 都洛宁