腹腔镜在恶性肿瘤诊治中的应用和存在问题

牛磺罗定
2020年1月3日
腹腔镜肿瘤切除术后套管孔转移的研究进展
2020年1月6日

来源:知网

腹腔镜在恶性肿瘤诊治中的应用和存在问题

苏向前 ,孟   化 ,季加孚

中图分类号:R6   文献标志码:A

近年来,腹腔镜手术已经成了治疗某些疾病(例如胆结石)的金标准[1], 最新随机前瞻性研究发现,腹腔镜下结肠切除有可能成为Ⅲ期结肠癌的首选治疗方法[2-4] 。 然而目前对恶性肿瘤实施腹腔镜手术仍有争议, 手术适应证及肿瘤治疗原则尚未统一。 本文就目前该技术研究进展作一综述, 以期在应用腹腔镜手术治疗恶性肿瘤方面形成共识。

1  腹腔镜手术对免疫、病理生理机制的影响

免疫系统在肿瘤生长和转移过程中起着至关重要的作用。手术后免疫功能的正常维持有助于改善手术后病人的感染率、住院时间和手术后存活率[5]。手术后的可逆性免疫抑制程度与手术创伤程度具有直接的关系。近来临床研究发现,结肠癌腹腔镜手术组病人术后白细胞计数和白细胞亚群都会更早恢复正常, 单核细胞 HLA-DR抗原的表达的抑制程度也要显著低于开腹手术组[6]。腹腔镜手术后迟发型超敏反应(DTH)的抑制程度也较开腹手术低[7]。还有证据表明, 开腹手术组24h后, 脾脏T细胞内有398个基因表达发生了变化,而腹腔镜手术组仅有116个基因表达发生变化[8]。 所有这些证据都揭示了腹腔镜手术后细胞介导的免疫功能会被很好的保持[8], 免疫抑制程度也要显著低于传统开腹手术[1]。

手术创伤还会激活炎症级联反应,而炎症激活程度也与创伤程度相关。手术创伤可以诱发急性炎症反应介质(主要包括 C反应蛋白、IL-1、IL-6和 TNF-α)的表达,多数研究证实腹腔镜手术后可以降低 C反应蛋白、IL-6的血清水平。C反应蛋白、IL-6与急性炎症反应和创伤程度紧密相关。研究也证实腹腔镜辅助结肠切除手术组 IL-6和 C反应蛋白升高水平要显著低于开腹手术组。 这种减弱炎症急性反应期的反应程度(类非甾体药物样作用机制 )也有利于机体抗肿瘤[7]。

手术环境中的温度和湿度也会影响肿瘤的生长。在大鼠动物模型中发现如果在温暖潮湿的环境下进行腹腔镜手术, 会使腹膜巨嗜细胞分泌的肿瘤坏死因子-α得到很好的保留, 从而显著减缓肿瘤的生长[1]。 但目前临床所使用的腹腔镜技术会引起腹膜脱水, 最终导致腹膜细胞的广泛损害, 促进肿瘤的生长[1]。所以手术环境也是腹腔镜技术改进、提高的方向。为了研究气腹和腹腔镜手术对肿瘤肝转移及其转移灶生长的影响, Tomitta等[1]用大鼠模型做了如下试验:在CO₂气腹腹腔镜下和空气开腹下, 分别经盲肠静脉和盲肠壁内注入 2×106大肠癌细胞。4~ 5周后检测肿瘤细胞的数量和重量以及发生率, 结果两组间差异没有显著性意义,所以作者认为气腹手术不会增加肿瘤肝转移及其转移灶生长。 Gutt等[1]经门静脉进行同样的操作 4周后检测结果, 也得出相似结论。 同时在比照研究不同的气体(氦气和CO₂ )对肿瘤的影响时, 惊奇地发现手术时腹腔压力本身对肿瘤生长似乎起着更重要的作用。尽管腹腔镜气腹(7 mmHg, 1 mmHg=0.133kPa)组和开腹组之间肝转移灶的生长差异没有显著性意义, 但不充气状态下腔镜手术组的肿瘤生长却显著低于气腹组和开腹组。 因此, 腹腔镜技术的无气改进也有助于抑制肿瘤的生长[1]。

此外, 研究还发现腹腔镜手术与开腹手术相比, 不会进一步增加肿瘤血行播散的机会[18]。

2  不同气体对肿瘤的影响

Puttick等[ 1]将 4种肿瘤细胞在气、氦气、CO 2 中孵化, 发现在CO₂中孵化后 CC531大鼠结肠癌细胞穿透人工基底膜的侵袭能力比空气中孵化后的侵袭能力要强(P <0.05)。作者发现这种侵袭力可能与基质硫蛋白基因的表达有关,CO₂会上调 MMP-2和 MMP-9(最重要的两种基质硫蛋白酶)的表达。

CO₂气腹还会抑制巨嗜细胞的功能。 腹膜内巨嗜细胞是通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC)和直接细胞吞噬的方式杀死肿瘤细胞。 研究显示大鼠巨嗜细胞暴露于CO₂气体中, 产生 IL-1和 TNF-α的能力会减弱。 Carozzi等[9] 在CO₂引起的酸性环境中 (pH值为 5.5)孵化也会降低巨嗜细胞分泌 IL-1、IL-6、IL-8和 TNF-α的能力。 AreC等[8]还认为CO₂会上调癌基因表达、下调抑癌基因的表达。 尽管确切的机制至今未明, 但许多证据表明CO₂是通过改变肿瘤细胞的粘附性、侵袭性和微环境 pH值, 进而有助于肿瘤细胞的生长和转移的。

Neuhas等[7]在豚鼠实验中发现, 氦气与CO2和N2O相比,前者可以显著减少注射肿瘤细胞悬液后腹膜内肿瘤的生长。 体外细胞培养也证实, 氦气环境下可以显著抑制肿瘤细胞的生长。氦气属于惰性气体,不会有引起肿瘤的生长,大量使用氦气对机体产生不良影响。 因此氦气是代替CO2 气腹从事腹腔镜肿瘤切除的潜在候选气体。

3  穿刺点转移的可能机制

肿瘤手术后切口肿瘤复发早在 1885年就有报道[10],目前开腹手术后切口部位肿瘤复发率一般不超过1%[1] ,其中80%的切口部位肿瘤复发产生在初次手术后 1年内。防止切口肿瘤复发是肿瘤外科治疗非常重要的一个环节。早期报道腹腔镜手术后穿刺点转移 (port site meta s tasi,s PSM)的发生率是在0~21%[1]。这样高的发生率是由于早期医师还处在学习曲线阶段。 目前研究证实:通过细致熟练操作和无瘤原则的实施, 腹腔镜手术后 PSM的发生率已经降到 1%左右, 与开腹手术差异已无显著性意义[1,8]。

1985年腹腔镜初次被用于肿瘤诊断时就已经发现有PSM的发生。 Stockdale等人报道在腹腔镜诊断后 8d内就发现瘢痕有肿瘤细胞浸润转移。 PSM在消化系统、妇科系统、呼吸系统、和泌尿系统手术时均有报道[1]。现在尽管仍有许多引起 PSM的环节并未查明,但以下机制可能与PSM有关。

3.1  腹腔镜操作过程会有脱落肿瘤细胞的烟雾状弥散其可能是形成 PSM的主要原因, 因为随着CO2 (烟囱效应 )泄漏, 脱落的肿瘤细胞也会沿 Trocar周围弥散发生 PSM。这种“烟囱效应 ”已经被体内外动物模型广泛证实。 Al-lardyce等[1] 伴随气腹向腹腔注射51 Cr-标记的 Hela细胞,发现肿瘤细胞会分布到腹腔各处。与无气腹下腹腔镜手术相比, CO2气腹下腹腔镜操作还会造成放射线标记的腺癌细胞更广泛地散布。 Champault等[1] 在操作腹腔镜进行良、恶性肿瘤切除过程中, 收集病人手术中逃逸气体, 外泄气体经免疫组化检测发现有完整肿瘤细胞的存在 (6/9)[1]。Knolmayer等[1]对猪实施腹腔镜操作过程中,在气腹口检测到气化细胞。但也有另一些学者认为:气雾化的癌细胞与PSM无关。Whelan等[1]在体内模型 (大鼠 )、体 外模型(19L的塑料导管)中, 未能使得气雾化的 B16黑色素瘤或大肠癌细胞形成 PSM。 Wittich等[ 1] 在大鼠实验中,也得出相似结论, 即肿瘤细胞气雾化与 PSM无关。此外, CO2气腹也不是发生 PSM的必要条件。所以目前还没有得出肿瘤细胞气雾化与 PSM相关的确切结论。

3.2  PSM的发生率随组织损伤程度的增加而增加  Tseng等[ 8] 发现局部组织损伤程度会直接影响肿瘤的重量:Trocar穿刺点伴有挤压伤的实验组肿瘤重量是 316mg, Trocar穿刺点没有组织损伤的对照组肿瘤重量仅有 22mg。 Akoi等[8]对比小鼠 Trocar穿刺点腹膜修复后注射肿瘤细胞组和腹膜修复前注射肿瘤细胞组, 发现前者会减少 60%PSM的发生。 Ishida[8] 等甚至认为 Trocar本身 (非CO2气腹)就是与 PSM相关的独立因素。 然而, Fleshman等[1]发现当污染肿瘤细胞的数量足够微小时, 损伤组与非损伤组间, Trocar穿刺点局部肿瘤的重量差异无显著性意义。

3.3  肿瘤切除时的操作手法与 PSM紧密相关   Mutter等[1]在小鼠脾脏肿瘤切割之前有意挤压肿瘤会显著增加肿瘤穿刺孔的PSM发生率。 随着腹腔镜手术技术的成熟以及手术人员的合理培训,腹腔镜切除肿瘤操作手法将有显著的改善,无瘤原则也将得到很好的贯彻。

3.4  手术器械的直接污染导致 PSM  Thomas等[1]报道污染的腹腔镜手术器械可以引起肿瘤细胞种植转移。 Reymond等[1]对胰腺癌进行腹腔镜分期时, 在手术器械、吸引器、Trocar上面也检测到突变遗传物质 k-ras基因。其实在腹腔镜手术和开腹手术中均有癌细胞的溢出, Hewett等[ 11]在肿瘤细胞散布试验中发现, 两种手术方式均可以使器械、Trocar及手套受到污染。但尚无腹腔镜手术中肿瘤细胞的溢出量比开腹手术更多的相关报道。

3.5  摘除肿瘤时不使用保护套造成穿刺点的直接种植转移 Clair等[1]发现腹腔镜早期操作时, 由于医师认定是良性胆囊病变, 而将摘除的癌变胆囊直接从切口取出从而导致 PSM的发生。

4  阻止腹腔镜手术中肿瘤播散的措施

目前关于腹腔镜手术过程中防止肿瘤扩散措施的研究尚处在初级阶段。 先期的啮齿类动物实验发现, 腹膜内灌注的肝素可以结合肿瘤细胞外间质, 有抑制肿瘤的作用。Neuhaus等[1] 证实了这一结论, 同时还发现当腹膜内灌注过量同系大鼠血清(2mL)后, 会引起肝素灌注组和对照组肿瘤细胞生长显著的加快。 当血清灌注后再次给予肝素灌注, 作者发现肝素灌注组大鼠体内肿瘤细胞生长会再次受到抑制。 先期的啮齿类动物实验发现, 腹膜内灌注的肝素可以结合肿瘤细胞外间质, 有抑制肿瘤的作用。

透明质酸是广泛分布的粘附因子 CD44 的天然配体, 还有防止术后肿瘤细胞播散的作用。 动物实验发现黏稠的透明质酸溶液(Matrigel, 基质胶)可以修复基底膜和达到显著降低癌细胞浸润的目的[12]。尽管腹膜内灌注黏稠的透明脂酸溶液没有发现任何毒性反应, 但目前还没有在人体上的相关研究报道。

局部应用细胞毒性药物也可以杀死外溢的肿瘤细胞,达到阻止肿瘤转移的目的。 腹膜内灌注聚烯吡酮碘(PVP-碘)会显著降低 CO2 气腹腹腔镜手术后穿刺孔转移的发生率[1]。 LeeSW等[1] 还发现聚烯吡酮碘对脾脏实体恶性肿瘤也有显著的细胞毒性作用。

最近研究表明在 CO2气腹建立时腹腔内灌注牛磺罗定及肝素, 可以达到显著抑制肿瘤生长的作用, 其中牛磺罗定是通过抑制腹膜内巨嗜细胞分泌 IL-1β 发挥作用的作[1]。 Jacobi等[13]还发现牛磺罗定会显著抑制病人手术后 VEGF和 VCAM-1一过性高表达。 此外, 牛磺罗定还直接作用于肿瘤细胞并抑制其生长。体内实验证实牛磺罗定与肝素合用还会产生正协同效应, 无不良反应。

然而所有的抗粘附和细胞毒性药物的应用都处在动物实验阶段。 Jacobi等[1]联合应用牛磺罗定、肝素和聚烯吡酮碘, 并在大鼠体内充以不同的气体(CO2 、氦、氙)进行研究。 发现采用不同的气体的气腹下, 腹膜内单独使用牛磺罗定或联合肝素可以显著降低肿瘤细胞的生长。 聚烯吡酮碘的杀细胞作用仅在 CO2 气腹下有效。 进一步研究发现,这些药物全身给药与单独腹膜内给药相比,不会进一步抑制腹膜内肿瘤内细胞的生长, 即使联合静脉给药也不会导致肿瘤重量的进一步缩小。

最近 Reymond等[14]又介绍了腹膜内给药的新装置和方法, 一个与 Trocar相连的微量泵, 在腹腔镜手术期间通过微液滴蒸发不同的药物。 该技术在猪动物模型中得以实现, 在手术过程中也不会产生雾气而影响手术操作, 所有药物会弥散分布在腹膜内, 并且证实可以有效地阻止 PSM的发生。 目前还没有该技术在人体应用的报道。

5  气腹下腹腔镜手术和传统开腹手术的临床研究

前瞻性随机研究均证实腹腔镜手术与开腹手术相比,可以获得相似或更好的预后。 Shimada等[ 8] 证实肝细胞癌采取开腹或腹腔镜术, 无瘤生存时间和存活率差异无显著性意义。 Mochiki等[8] 等的非随机研究发现, 早期胃癌实施腹腔镜辅助远端胃切除(laparoscopicassisteddistalgastrectomy, LADG)与开腹手术(OG)相比较, 前者更加微创、安全, 并发症发生率 9%(LADG)∶18%(OG), 平均手术时间209min(LADG)∶200min(OG), 并且不影响病人预后 [5年存活率 98%(LADG)∶95%(OG)] 。

Lechaux等[4]的 206例Ⅲ期结肠癌病人的长期随访资料显示:开腹组和腹腔镜组 5年存活率差异没有显著性意义。 Patankar等[4]的前瞻性 10年研究资料也得出相似的结论。 Lacy等[2]分别将 111例病人和 108例病人随机分入腹腔镜辅助手术组 (LAC)和开腹手术组 (OC)。尽管总体上手术死亡 率两组差 异无 显著性 意义 (LAC 18%, OC 26%), 但 LAC显著降低了肿瘤的复发率 (LAC 9%, OC 21%)。 Lacy等[4]认为Ⅲ期结肠癌病人行 LAC后, 免疫机制未受到任何抑制, 从而降低了肿瘤转移的概率。 这说明LAC在治疗Ⅲ期结肠癌病人时, 不但可以更早地恢复进食和缩短住院时间, 而且可以获得更好的预后, 这些优势使得腹腔镜手术将逐渐代替开腹手术, 成为Ⅲ期结肠癌治疗的金标准[2,4,8] 。

在腹腔镜下对某些不能根治的晚期肿瘤病人进行手术切除的评估、肿瘤术前分期、介入治疗、以及往胃或空肠置入导管也可以达到微创治疗的目的 , 降低手术并发症发生率和手术死亡率, 缩短住院时间和住院费用等好处。 此外,Montorsi等[8]还成功地将腹腔镜用于肝硬化合并肝细胞癌的射频治疗。

腹腔镜在肿瘤手术中的应用是近年来开展起来的一项新技术, 国内外在此领域的报道日益增多, 形成了肿瘤外科手术治疗的新趋势和肿瘤外科讨论的热点话题。 荷瘤器官的腹腔镜手术操作技术, 以及与腹腔镜本身相关的一些因素都会影响肿瘤的生长。 将来腹腔镜临床应用可以使用氦气, 避免许多实验中证实的CO2刺激肿瘤生长和破坏局部免疫防御的特性。新的治疗措施(腹腔镜手术联合灌注细胞毒性及免疫调节药物)可以有效地抑制肿瘤的生长。 开腹及腹腔镜手术过程的病理生理、免疫机制的变化有待进一步研究, 以期对肿瘤病人给出最佳手术治疗方式。

参 考 文 献

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来源:中国实用外科杂志 2007年 1月 第 27卷 第 1期

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