腹腔镜肿瘤切除术后套管孔转移的研究进展

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腹腔镜肿瘤切除术后套管孔转移的研究进展

曹祥龙, 时　 军, 韦军民 (北京医院普外科, 北京 100730)

Research Progress in Port-Site Metastases after Laparoscopic Resection of Tumors CAO Xiang-long, SHI Jun, WEI Jun-min( Department of General Surgery, Beijing Hospital , Beijing100730, China)

Abstract: The incidence of port-site metastases after laparoscopic resection of trmors, which has not clarified yet , is initially thought to be 1% ～2%.It is close to the incidence of wound metastases after open surgery. Multiple etiologic factors are associated with this complication, including direct wound contamination, surgical techniques, effects of carbon dioxide pneumoperitoneum, and changes of host immune response, etc. At present ,the studies on possible etiologic mechanisms and prevention lmeasures of PSM are increasing. The related factors mentioned above are reviewed.

Key words: Laparoscopy; Port-site metastases; Tumor

摘要:腹腔镜肿瘤切除术后套管孔转移 (PSM)的确切发生率目前仍不清楚, 估计为 1% ～ 2%, 与开腹手术伤口转移发生率一致。 其可能的发生机制有多种, 包括直接伤口种植、外科操作技巧、CO ₂ 气腹的作用及机体的免疫反应等 。 目前PSM可能的发生机制及预防措施等方面的研究日益增多。 现就这些相关因素作一综述。

关键词:腹腔镜;套管孔转移;肿瘤

中图分类号:R730.56　　　文献标识码:A　　　文章编号:1001-8174(2006) 02-0083-03

　　腹腔镜手术具有创伤少、恢复快、住院时间短等优势, 临床应用日益广泛。 但在恶性肿瘤的诊断和治疗方面, 由于不断出现有关套管孔转移 (Port site meta stases, PSM)的报道, 其应用受到了限制。 PSM一般发生在腹腔镜术后 3～ 9个月, 最早发生在术后 7天。 典型的体征是在原套管孔一处或多处扪及质硬触痛的小节。 目前 PSM可能的发生机制及预防措施等方面的研究日益增多。 本文就这些相关因素作一综述。

1　发生率

1978年 Dobronted等首次报道了 1例卵巢癌诊断性腹腔镜检术后 PSM。 随后发现在胰腺、胆囊、子宫内膜、输卵管、卵巢、子宫颈、膀胱、肾癌及腹膜后脂肪瘤等的诊断性腹腔镜检或腹腔镜切除术后, 均可能发生 PSM。 即便腹腔镜手术操作过程中原发肿瘤未被触摸和 Dukes’ A结肠癌、原发胆囊癌、黏膜胆囊癌的腹腔镜切除术后也可发生 PSM。 PSM的确切发生率目前仍不清楚, 尚缺乏设计良好的大型前瞻性随机对照研究。 估计在恶性肿瘤腹腔镜手术病人中的发生率为 1% ～ 2%, 与开腹手术伤口转移发生率一致。 Patankar等[1] 对344例结直肠腺癌病人进行了一项前瞻性随机对照研究, 随访5年, 在腹腔镜组 172例病人中发现 PSM1例, 发生率为 0.6%, 小于开腹手术伤口转移率的 1.2%。 Ziprin等[2] 回顾了 1993～ 2001年的 27项研究,样本量均大于 50, 统计总发生率为 0.71%, 不伴其他转移灶的单独 PSM发生率 ( 0.33%)则更低。 Zmora[3] 统计 1993～ 2000年 16项研究共 1737例病人, 发生率为 1%, 与开腹手术伤口转移发生率一致。 而早期报道 PSM发生率偏高, 1995年 Wexner和 Conen报道结直肠肿瘤术后 PSM发生率为 1.5% ～ 21%, 同期报道大多类似。 Wexner与 Ziprin结果不一致的原因可能是:(1)对 PSM发生机制及预防措施认识的提高。(2)腹腔镜手术学习曲线。 随着术者腹腔镜技术操作熟练程度、操作质量的提高, 发生率可能逐渐下降。(3) “阳性发表偏倚”, 一方面对新生事物的质疑和关注;另一方面开腹复发率可能被低估了。

2　发生机制

PSM的确切发生机制仍不清楚,可能是多因素的。人们研究了许多相关因素, 包括 :血行播散、直接伤口种植、腹腔镜气腹相关因素 (腹内压升高、气体介质、烟囱效应及肿瘤细胞烟雾化 )、局部免疫反应和外科操作技巧等。

2.1　血行播散　腹腔镜手术中, 气腹形成的正压环境可使脱落的肿瘤细胞通过创面进入循环, 形成有活性的瘤栓。 愈合的切口生长因子含量丰富, 可能成为肿瘤细胞转移的好发部位。但 Murthy等[4]研究发现静脉注入肿瘤细胞后可在腹内创面形成转移灶而 PSM极少。 相关的临床及动物实验并不支持血行播散作为 PSM的主要发生机制。

2.2　直接伤口种植　研究表明直接伤口种植可能是 PSM的主要发生机制之一。 肿瘤细胞可以通过多种途径种植到伤口上,包括操作器械污染和标本取出过程中的直接沾染。 Paolucci等[5] 发现 55%的 PSM发生在标本取出孔, 其中 11.5% 的患者还应用了塑料袋保护标本。 Bouvy也发现标本取出孔的转移瘤比其他套管孔大。 Reymond等[6]应用细胞学检查、PCR、RFLP等技术检测 12例胰腺癌诊断性分期手术后操作器械、套管针、吸取装置及腹腔冲洗液中有无肿瘤细胞, 发现 12例腹腔冲洗液中有 6例阳性, 套管针冲洗液中有 4例阳性, 操作器械冲洗液中有 4例阳性, 而在 CO 2 气腹对照组中均为阴性。 证明器械污染可能是 PSM的发生机制。 直接伤口种植可能并非唯一发生机制, 因为它无法解释非标本取出孔的转移及标本应用保护袋后仍有转移。

2.3　气腹相关因素

2.3.1　腹内压升高 　腹内压升高可刺激肿瘤生长。 Jacobi等[7] 应用体内体外模型研究不同腹内压对肿瘤生长和 PSM发生率之间的关系, 发现在体外CO₂分压达到10和15mmHg时,肿瘤细胞生长明显受抑制;在体内达到 5和 10mmHg时, 肿瘤细胞重量增加, 而在 15mmHg时, 肿瘤细胞生长明显受抑制, 这可能因为压力过高使肿瘤细胞膜破损。 Jacobi等还发现 CO₂ 分压为 5、10和 15mmHg时, 在皮下组织中肿瘤细胞生长都被促进。这可能因为在皮下组织中, 压力不能直接损伤肿瘤细胞膜。Moreira等[8] 发现腹内压升高使器械沾染肿瘤细胞增多, PSM发生率升高而肿瘤细胞的烟雾化并未受影响。

2.3.2　气腹介质　一般来说, 理想的气腹介质应该廉价易得、溶解性好、化学稳定、不易燃易爆、生理影响小、无色、病人易耐受。 开展腹腔镜手术以来应用过的气腹介质有:空气、氧气、N₂ O, 氩气、氦气和 CO₂ 。每种气体都有不足, 空气、氧气、N ₂ O助燃, 可引起腹腔内爆炸, 水溶性差可形成气体栓塞。 氩气能引起不必要的血液动力学改变, 尤其是肝脏血流的改变。 氦气也能引起血液动力学改变, 可形成气体栓塞。 最常用的气腹介质是 CO₂ , 它无色无味, 不助燃, 水溶性良好, 但可形成高碳酸血症和酸中毒, 有慢性阻塞性肺疾病和心输出量低的患者更明显。 总的来说,CO₂ 比其他气体更安全, 它较少改变肝、肾的血流, 不易形成气体栓塞, 但研究表明, CO₂ 是 PSM的病因之一,CO₂ 气腹比氦气腹更易引起 PSM和促进肿瘤生长。 Bouvy和Coworkers[9] 发现与无气腹对照, CO₂ 气腹更容易引起 PSM和促进肿瘤生长。 其可能机制如下 :CO ₂ 气腹引起酸中毒, 改变腹膜表面电荷, 下调巨噬细胞功能, 减少肿瘤坏死因子的分泌, 减少炎性细胞因子分泌, 减少 IL-1分泌, 增加 IL-10分泌, 促进肿瘤细胞生长, 促进 PSM的发生。

2.3.3　烟囱效应　腹腔镜手术过程中, 由于肿瘤解剖、电刀应用、维持气腹气体吹入等操作, 可在腹腔内形成一定量的悬浮肿瘤细胞。 CO₂ 气腹导致压力梯度、腹壁和腹膜张力增加、充气的压力流与腹腔镜之间静电作用以及 CO₂ 从套管孔处渗漏, 在套管孔局部形成湍流, 使肿瘤细胞漂浮迁移套管孔处, 从而引起肿瘤细胞种植。 Gamal等[10] 制作了1个动物模型, 用其自身脾组织作悬浮细胞, 在气腹后应用组织学检查在套管孔处发现有活性的脾组织细胞 。

2.3.4　肿瘤细胞汽雾化　肿瘤细胞汽雾化在 PSM中的作用颇有争议。 Allardyce等[11] 从套管孔排出的气体中过滤出肿瘤细胞, 他还发现手术操作时气体可通过套管针周围微渗漏, 并在其中也过滤出了肿瘤细胞。 Hewett等[12]发现 CO₂ 气腹时肿瘤细胞活动比无气腹腹腔镜活跃。 但即使这些肿瘤细胞有活性,要引起套管孔种植转移也需要大量细胞, 这说明肿瘤细胞汽雾化可能不是 PSM的主要病因。 Kim等[13] 在一项前瞻性随机研究中发现无论开腹还是腹腔镜切除, 结直肠癌手术中均未发现汽雾化的肿瘤细胞。 有研究者认为如果严格执行无瘤原则, 肿瘤细胞汽雾化可不出现。 而且汽雾化解释不了胸腔镜手术中出现的 PSM, 因为未使用气体介质。 汽雾化也解释不了早期肿瘤如 Duke’ sA或 B期结直肠癌术后的 PSM。

2.4　免疫反应　PSM的另一种可能机制在免疫方面。 Neuhaus等[14] 将 18只同基因同免疫能力的小鼠随机分成 3组, 并腹腔灌注相同的腺癌细胞建立气腹, 18小时后 3组分别经腹腔镜给予环孢菌素 (免疫抑制剂 )、内毒素 (免疫增强剂 )、空白对照;7天后处死全部小鼠观察, 发现发生肿瘤种植转移的几率环孢菌素组最高、空白对照组次之、内毒素组最低。 作者认为免疫下调与肿瘤细胞种植关系密切。 细胞因子通过激活淋巴细胞发挥杀肿瘤作用。 Jakeways等研究表明, 腹腔镜手术尤其是 CO₂气腹可致 IL-6、C反应蛋白、TNF-α水平下降, 以及腹腔巨噬细胞活性降低, 提示 CO₂ 有免疫下调作用。 Jacobi[15] 等通过荷瘤(DHD/K12/TRb)小鼠建立不同气体腹腔镜观察肿瘤生长情况, 发现与氦气组及对照组相比, CO ₂ 气腹组使血浆 TNF-α水平下降、IL-10升高。 说明CO ₂气腹既产生局部效应, 也产生系统效应。 还有研究表明, CO ₂ 气腹可使皮下组织 pH值下降, 从而引起局部免疫功能下降。

2.5　外科操作技巧 　腹腔镜肿瘤切除术中影响肿瘤细胞播散、生长甚至机体免疫抑制最重要的因素可能就是外科医生的术中操作。 PSM的发生率因人而异, 与医生的经验、手术适应证的把握以及术中操作相关。 如前所述, 腹腔镜手术史的早期, PSM的发生率较高。 随着医生经验的积累, 近年来发生率已逐步下降, 明显呈现出“学习曲线”的表现。 处理肿瘤组织增加腹腔内播散及伤口种植的几率, 而过度挤压肿瘤组织可使PSM的发生率增加。 Lee等发现脾肿瘤小鼠模型中过度挤压脾肿瘤的小鼠 PSM的发生率高于肿瘤未被触碰的。 几年后, 作者还发现腹腔镜脾切除 PSM的发生率因医生经验增加而减少。Schneider等[16] 利用猪进行的一项前瞻性随机研究评估外科操作对 PSM的影响, 包括套针固定、防止气体介质泄漏、用聚维酮碘冲洗器械、小切口的保护、缝合腹膜、用聚维酮碘冲洗伤口等保护措施。 研究者 发现应用保 护措施组 PSM的发 生率为14%, 而对照组为 64%。 Agostini等[17] 研究了缝合腹膜对 PSM的影响, 发现缝合腹膜组发生率为 14%, 而未缝合组为 58%。综上, 严格执行无菌、无瘤原则是减少 PSM发生的基础。

3　预防措施虽然 PSM的确切发病机制尚不清楚, 但也取得了很大进展, 一些发病机制也得到了大家认可。 肿瘤的转移和复发是一个十分复杂的生物学过程, 其发生机制肯定是多因素的。 因此预防也应从多方面入手。

3.1　严格把握手术适应证　腹腔镜手术与开腹手术一样, 均需严格遵守无菌、无瘤原则, 严格把握手术适应证。 Pearlstone等[18] 在一项前瞻性研究中发现 533例恶性肿瘤腹腔镜切除病人中, PSM发生率为 0.8%, 其中 71例进展期肿瘤患者中发生了 3例, 而其余 462例中仅发生了 1例 (P<0.003) 。 说明 PSM的发生与肿瘤的恶性程度及侵犯性呈正相关, 而进展期肿瘤并非腹腔镜手术的理想适应证。 另外, 尽管越来越多病例对照研究表明腹腔镜和开腹手术在切除范围及淋巴结清扫方面没有统计学上的差别, 但其中大多数研究是非随机的而且多局限于结直肠癌病例。 尚需设计良好的多中心随机对照研究以明确这一问题。 目前腹腔镜手术最好用于早、中期恶性肿瘤, 并需要严格的病例选择。

3.2　套管孔及腹腔灌洗　许多药物被研究是否能降低 PSM的发生率, 包括肝素、牛磺罗定、聚维酮碘、5-Fu等。 Jacobi等[19]研究, 发现肝素只在体内起作用, 其可能机制为:与腹膜表面纤维连接蛋白结合后阻断肿瘤细胞与细胞外基质结合, 恢复被损伤改变的腹膜表面负电荷, 从而抑制肿瘤细胞粘附。牛磺罗定具有强大抗肿瘤作用, 其机制主要是抑制外周血中单核细胞对IL-1的释放 (因为 IL-1是强大的促细胞生长因子 ), 以及显著的抗粘附能力, 此外, 牛磺罗定能抑制术后血管源性因子的分泌如血管内皮生长因子 、VCAM-1等。 Jacobi发现应用肝素灌洗后腹腔内肿瘤细胞减少而腹壁转移并未减少, 而应用牛磺罗定、肝素 /牛磺罗定灌洗后两者都减少。 Sugerbaker等[20]发现应用化疗药物灌洗腹腔可抑制肿瘤细胞播散从而改善患者生存率及生存质量。 Eshraghi等[21] 应用小鼠模型发现应用 5-Fu灌洗套管孔可显著降低 PSM的发生率 ( 30% vs81%)。 为评价细胞毒药物的作用, Neuhaus等将小鼠随机分为 4组:( 1)对照组 (无灌洗组 ), ( 2) 腹腔内灌洗生理盐水组, ( 3)腹腔内灌洗聚维酮碘组, ( 4)腹腔内灌洗甲氨蝶呤组。 发现 4组肿瘤种植及 PSM均显著下降, 应用多柔比星和环磷酰胺的结果也一样。 Ridgway证实在腹腔镜术中预防性应用基质金属蛋白酶药物 ( Matrixmetalloproteinase, MMPs) 1, 10邻二氮杂菲可显著降低肿瘤细胞的侵犯能力。

参考文献:

[1] Larach SW, Patankar SK, FerraraA, et al. Complications of laparoscopic colorectal surgery. Ana lys is and comparison of early vs latter experience[ J] .Dis Colon Rectum, 1997, 40:592-596.

[2] Ziprin P, Ridgway PF, Peck DH, et al. The theories and realities of port site meta stases :a critical appraisal[ J] .Jam Coll Surg, 2002, 195:395-408.

[3] Zmora O, Gervaz P, Wexner SD. Trocar site recurrence in laparoscopic surgery for colorectal cancer : myth or real concern? [ J] .SurgEndosc,2001, 15:788-793.

[4]Murthy SM, Goldschmidt RA, Rao LN, etal. The influence of surgical trauma on experimental metastasis[ J] .Cancer, 1989, 64:2035-2044.

[5] Paolucci V, Schaeff B, Schneider M, et al. Tumor seeding following laparoscopy: international survey[ J] .World J Surg, 1999, 23:989-997.

[6]Reymond MA, Wittekind C, Jung A, etal. The incidence of port-site me- ta stases might be reduced[ J] .Surg Endosc, 1997, 11:902-906.

[7]Jacobi CA, Wenger FA, Ordemann J, etal. Experimental study of the effect of intra-abdominal pressure during laparoscopy on tumour growth and port site metastasis[ J] .Br J Surg, 1998, 85:1419-1422.

[8] Moreira H Jr, Yamaguchi T, Wexner S, etal. Effect of pneumo peritoneal pressure on tumor dissemination and tumor recurrence at port-site and midline incisions[ J] .Am Surg, 2001, 67:369-373.

[9]Bouvy ND, Marquet RL, Jeekel H, etal. Impactofgas(less) laparoscopy and laparotomy on peritonea tumor growth and abdominal wall metastases[ J] .Ann Surg, 1996, 224:694-701.

[10] Gamal EM, Szabo G, Nagy P, etal. The role of pneumoperitoneum and “chimney effect” on the development of port site metastas is .A new e xperimental animal model using Furk as spleen tissue suspension[ J] .MagySeb, 2005, 58( 2) :89-92.

[11] Allardyce RA, Morreau P, Bagshaw PF. Operative factors affecting tumor cell distribution following laparoscopic colectomy in a porcine model[ J] .DisColonRectum, 1997, 40:939-945.

[12] Hewett PJ, Texler ML, Anderson D, etal. Invivo real – time analysis of in trapper itoneal radio labeled tumor cell movement during laparoscopy[ J] .DisColon Rectum, 1999, 42:875-876.

[13] Kim SH, Milsom JW, Gramlich TL, etal. Does laparoscopic vs conventional surgery increase exfoliated cancer cells in the peritoneal cavity durin resection of colorectal cancer? [ J] .Dis Colon Rectum, 1998,41:971-978.

[14] Neuhaus SJ, Watson DI , EllisT, etal. The effect of immune enhancement and suppression on the development of laparoscopic port site metastases[ J] .Surg Endosc, 2000, 14:439-443.

[15] Jacobi CA, Wenger F, Sabat R, etal. The impact of laparoscopy with carbon dioxide versus he lium on immunologic function and tumor growth in a ratmodel[ J] .DigSurg, 1998, 15:110-116.

[16] SchneiderC, JungA, ReymondMA, etal. Efficacy of surgical measures in preventing port-site recurrences in a porcine model[ J] .SurgEndosc,2001, 15:121-125.

[17] AgostiniA, RobinF, JaisJP, etal. Peritoneal closure reduces port site meta stases: results of an experiment in a rat ovarian cancermodel[ J] .SurgEndosc, 2002, 16:289-291.

[18] PearlstoneDB, MansfieldPF, CurleySA, etal. Laparoscopy in 533 patients with abdominal malignancy[ J] .Surgery, 1999, 125:67-72.

[19] JacobiCA, OrdemannJ, BohmB, etal. Inhibition of peritoneal tumor cell growth and implantation in laparoscopic surgery in a rat model[ J] .

AmJSurg, 1997, 174:359-363.

[20] SugarbakerPH, CunliffeWJ, BelliveauJ, etal. Rationale for integrating early postoperative in traperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancer[ J] .SeminOncol , 1989, 16( 4 Suppl6):83-97.

[21] EshraghiN, SwanstromLL, BaxT, etal. Topical treatments of laparoscopic port sites can decrease the incidence of incision me tastasis[ J] .

SurgEndosc, 1999, 13:1121-1124. 收稿日期:2006-01-25

作者简介:曹祥龙 ( 1979-), 男, 辽宁沈阳人, 硕士研究生, 研究方向:普外科临床。